推文作者：李军建
第一作者（或共同第一作者）：李新贵，李军建
通讯作者（或共同通讯作者）：马杰，郑洁
通讯单位：同济大学，阿克伦大学
论文DOI: 10.1039/d4bm00214h
封面图和摘要（120字）
封面图：
摘要：
共价有机骨架（COF）是一类由轻质元素通过共价键互连组成的高功能多孔材料，具有结构有序、高结晶度和大比表面积的特点。 天然存在的卟啉分子以其固有的刚性和共轭平面性而闻名，作为 COF 的构建模块，其整合引起了人们的广泛关注。 这种策略性的结合解决了与独立卟啉相关的局限性，从而产生了具有分子水平定向排列的组织良好的多孔晶体结构。 卟啉分子固有的独特的光学、电学和生化特性赋予这些 COF 多样化的应用，特别是在生物学领域。 这篇综述全面探讨了卟啉基 COF 开发中采用的合成和调制策略，并深入研究了它们在生物背景下的多方面应用。 按时间顺序描述了从设计到应用的演变，并分析了现有的挑战。 此外，这篇综述为卟啉基COF的结构设计提供了方向性指导，并强调了它们在生物学领域的广阔前景。
1.背景介绍
卟啉在自然界中普遍存在，是各种生物体的重要组成部分，包括细胞色素、血红蛋白和叶绿素。 这些生物实体由金属卟啉复合物组成，被称为“生命色素”，在生命过程中发挥着不可或缺的作用。卟啉的功能优势，包括生化、酶促和光化学功能，主要取决于其四吡咯大环化合物的独特属性。人们特意合成了许多卟啉及其衍生物以用于不同的目的，用作催化剂、电子传输材料、DNA 结合或裂解剂、光致发光分子和光敏剂。卟啉的共轭大环结构提供了 中心金属坚固稳定的配位环境，使其成为涉及各类金属活性中心的催化反应的有力竞争者。尽管有这些优点，但由于平面多芳香族大环之间有效的 π-π 相互作用，导致溶解度低，因此出现了挑战 在水溶液中，容易发生团聚和失活，并且用作光敏剂时容易破裂。 这些限制极大地限制了它们在生物环境中的实际应用，例如仿生催化、生物传感器和药物输送。为了克服这些障碍，在不同的卟啉分子之间建立特定的共价键连接变得至关重要。 该策略与具有多孔结构的结晶有机聚合物的催化合成相结合，有效解决了实际应用中与游离卟啉分子相关的缺点。 此外，共价键充当不同卟啉单体之间电子转移的管道，从而提高电子转移效率并扩大其实际应用范围。
共价有机骨架 (COF) 代表了一类独特的结晶有机聚合物，其多孔结构具有明确的周期性主链和有序排列的扩展孔。COF的多功能性源于其可调节的主链和 孔结构，为各种生化反应提供丰富的对接位置作为反应活性位点。此外，它们相对较大的表面积有利于有效的反应物吸附和产物解吸，近年来受到极大关注。 将卟啉分子作为构建块集成到COF中是解决实际应用中与游离卟啉分子相关的局限性的一种变革性方法。COF的结构拓扑，特别是方形连接拓扑，在制作其多孔结构中起着至关重要的作用。与其他单元构建的 COF 相比，基于卟啉的 COF 利用方形平面几何形状的卟啉分子作为连接器，提供了更高的设计灵活性。这些 COF 通常形成热力学稳定的 2D 层状结构，将卟啉堆叠成有序的 π 阵列，有利于光激发载流子的产生。它们的大环共轭结构支持有效的电荷分离和电子迁移率，使基于卟啉的 COF 成为生物检测和光电成像等光电应用的有前途的材料。此外，用各种官能团修饰卟啉取代基的多功能性使这些材料具有良好的应用前景。COF 具有广泛的特性。这种结合赋予 COF 增强的生物特性，包括光敏性、酶催化活性和生物分子识别。因此，这些改性 COF 在生物传感器、仿生催化和生物医学应用等不同应用中具有巨大的前景。 卟啉基 COF 的制备主要涉及特定的催化反应，例如过渡金属催化剂驱动的过程，在卟啉环上的其他连接单元和配体之间建立共价键。不同共价连接单元的选择和催化剂对于定制COF的结构框架至关重要，从而产生各种结构类型。 鉴于COF结构的设计灵活性和功能化的简易性，利用具有不同空间构型的连接单元与卟啉分子进行缩合反应，可以创建具有不同空间取向的COF。 它们大致分为二维 (2D) 和三维 (3D) 卟啉基 COF（图 1）。 虽然人们付出了大量努力来构建不同的COF框架并探索其实际应用，但对总结以卟啉分子作为主要构建块的COF的合成方法的关注却有限。本综述的重点是弥合这一差距，深入研究基于卟啉的 COF 的合成并阐明其研究进展，特别是在生物应用领域。
图1 卟啉基COF组装的合成策略：(A) 2D 卟啉基COF；(B) 3D 卟啉基 COF。
图文解析
2.卟啉基 COF 合成中的关键挑战
共价有机骨架（COF）的合成通常遵循共同策略，依靠动态共价化学通过可逆键形成实现结晶度。 然而，在卟啉基 COF 的合成中，需要注意几个关键的科学问题。 首先，现有的有机COF合成反应类型是有限的，特别是考虑到共价键形成的可逆性的必要性。 因此，选择具有合适反应性的构建单体变得至关重要。 在卟啉作为结构单元的情况下，实现可逆化学键合涉及选择在可逆共价键合合成系统中表现出相容化学活性的中间位置具有取代基的卟啉单体。 这一先决条件是成功制备卟啉基 COF 的关键因素。 此外，合成的卟啉基 COF 的结构调制，包括层间距、结晶度、孔隙率和缺陷等方面，在理解材料结构及其性能之间的相互关系方面发挥着关键作用。 解决这些关键的科学挑战对于推进卟啉基 COF 的合成和理解以适应不同的应用至关重要。
2.1. 用于卟啉基COF的卟啉单体
卟啉单体上不同位置的取代基的关键作用极大地影响了基于卟啉的COF中共价键的形成，凸显了合成合适的卟啉单体的重要性。 对卟啉核心的修饰或添加不同的取代基使这些单体具有广泛的化学和生物特性。一个关键的例子是中位卟啉，以其电子转移能力和简单的合成而闻名，使其成为卟啉研究中的重要单体。目前，中位卟啉的合成方法有Rothemund法、Alder法（丙酸法）、Lindsey法、Macdonald法（[2+2]法）、微波激发法等。 其中，经常使用阿尔德法或丙酸法。该方法涉及在路易斯酸的催化下，具有不同取代基的醛和吡咯在酸性介质中缩合，产生具有不同取代基（例如氨基、醛、羟基等）的卟啉单体。
图 2 用于合成卟啉基 COF 的卟啉单体。
用于基于卟啉的共价有机骨架 (COF) 的合成方法与用于其他 COF 材料的合成方法非常相似。热力学控制共价化学 (DCC) 是生成高度结晶 COF 结构的基本原理。 这种方法依赖于具有有序堆叠的 COF 的热力学稳定性，超过了小分子两性离子或无定形聚合物。因此，DCC 反应倾向于产生具有优异结晶形态的 COF，其中共价键经历动态过程 断裂、转化和再生以达到热力学稳定状态。在卟啉基 COF 的合成中，共价键的形成取决于卟啉单体和连接体内的官能团。 图2说明了具有醛、氨基、氟、末端炔、羟基和羧基的卟啉衍生物(Por-1-8)的制备。 这些衍生物与特定的催化连接体发生反应（图 3），形成多种共价键。 在整个过程中，不断地识别和结构缺陷的修复发生——连续的“自我诊断”和“自我修复”机制——产生具有晶体结构的有机框架。卟啉分子的刚性和平面性有助于 COF 的优异可控性和结晶度 衍生自卟啉构件。然而，由于卟啉的复杂拓扑结构，据报道用于合成基于卟啉的 COF 的前体数量有限。 代表性方法包括硼酸酯缩合、三嗪缩合和酰亚胺缩合。值得注意的是，近年来出现了山本自偶联反应、立方酸胺缩合和一锅酯化反应等创新方法，拓宽了 COF 的合成可能性。
2.2. 基于卟啉的COF的合成策略
目前，基于卟啉的共价有机框架（p-COF）的合成主要围绕三种共生键类型：亚胺、硼酸盐和三嗪。 硼酸和儿茶酚基单体发生可逆转变，形成硼酸盐五元环结构。 硼酸的自缩合形成硼氧六元环的平面连接。一般来说，含硼的卟啉COF表现出值得称赞的热稳定性、高结晶度和较大的BET表面积，尽管在酸性水溶液条件下表现出脆弱性。 相比之下，通过氨基缩合连接产生亚胺键的p-COF在水性、酸性和醇性复杂体系中表现出增强的化学稳定性，但代价是结晶度相对较低。针对这一点，研究人员探索了一种混合方法，将硼酸和亚胺键结合起来创建多功能共价键。这一努力旨在实现微妙的平衡，使COF同时表现出高结晶度和卓越的稳定性。值得注意的是，江等人提出了一种两阶段方法，用于合成包含亚胺和硼酸键的类卟啉功能化 COF。该策略通过引入双功能键增加了结构复杂性，丰富了结构单元。然而，最近的研究拓宽了对 COF 设计中多种共价键合的理解，导致人们更加关注各种连接。一个典型的例子是方酸，这是一种以其多功能应用而闻名的染料，包括成像和光动力治疗，其特征在于其两亲离子共振结构。 方酸与对甲苯磺酸缩合生成具有独特平面锯齿状结构的方酸（SQ）。在此基础上，Nagai等人采用 5,10,15,20-四（4-氨基苯基）卟啉铜（TAP-CUP）作为基本成分来合成二维共轭 COF，CUP-SQ COF，具有 四方介孔结构。这种 COF 的锯齿形构象增强了结构稳定性、耐溶剂性、降低带隙能量并显着提高吸收率，使其与传统 COF 区分开来。 此外，虽然硼酸盐和亚胺共轭 COF 的合成通常需要苛刻的条件，例如高温、高压、惰性气氛、较长持续时间。Nath等人提出了一种较为温和的方法。 他们通过室温下的均相溶液反应实现了偶氮二氧键共轭卟啉二维COF的合成，该二维COF具有增强的光电性能，证明了在相当温和的反应条件下制造P-COF的可行性。 在最近的进展中，增强 P-COF 的稳定性引起了众多研究人员的兴趣。 理论上，2D sp2碳链连接的P-COF 具有完全共轭的碳原子，具有很高的化学稳定性，并且在合成过程中表现出最小的可逆性。Chen等人开发了一种基于卟啉的二维 (2D) sp2碳共轭 COF (Porsp2c-COF)。当用于光催化时，这些 COF 的sp2碳共轭主链能够在x和y方向上进行 p 共轭。 这种排列可能允许在整个二维晶格中更有效地传输 p 共轭，从而增强电子离域。
图3 制备卟啉基COF 时采用的合成反应路线。
2.3. 控制卟啉基 COF 的结晶度、孔隙结构和缺陷
提高共价有机骨架 (COF) 材料的结晶度、孔隙率和稳定性对于其发展至关重要。通过超分子相互作用可以实现改善的层内和层间相互作用。例如，在层间边缘引入互补的 π 相互作用可显着增强层间力，从而提高结晶度、孔隙率和稳定性（图 4A）。将层内氢键相互作用引入边缘单元也被证明可以有效增强 亚胺连接的 COF 的结晶度、孔隙率和 π 共轭（图 4B）。传统 COF 的孔通常呈现明确的多边形形状，从六边形和四边形到三角形和菱形结构，尺寸各不相同 从小微孔到大中孔。 对于基于卟啉的 COF，卟啉的规则平面结构赋予孔主要规则的四方结构。 通过调节卟啉结构中不同取代基或连接基的长度可以精细调节孔径。 值得注意的例子包括Zhang等人利用卟啉和酞菁作为结构单元，以水为溶剂，绿色合成多功能COF。 通过修饰卟啉或酞菁配体实现了COF孔结构的定向调控。同样，Yue等人报道了通过二恶英键连接酞菁分子的COF，展示了通过选择不同单体对孔径从1.3 nm到1.1 nm的微观调节。 在COF合成过程中，由于各官能团反应不完全，不可避免地会产生缺陷。 这些缺陷不仅涵盖 COF 的合成和处理过程中出现的问题，还包括结晶不足、堆积无序和网络空位。 在特定的化学反应中，COF的反应性受到这些缺陷的影响，从而改变材料的性能，包括电子结构、润湿性、周期性孔径和对已识别化学品的亲和力。 因此，挑战在于最大限度地减少缺陷并利用其新特性和新应用的潜力，这是一个引起广泛关注的话题。Daliran等人通过倡导构建模块的战略组合来解决缺陷最小化问题。他们的研究结果表明，在聚合过程中，具有一个或两个反应基团的设计组件从其末端开始线性增长（图4C）。相比之下，能够构建六边形网络的单体在所有方向上表现出均匀的生长，这表明六边形结构单元是显着减少由单体、二聚体和三聚体结构单元形成的环中的缺陷的最佳选择。 缺陷控制的另一种策略涉及通过构建块的几何选择进行网状化学，类似于单体对称调制方法。 构建块之间的相互作用可以影响有序状态和无序状态之间的可逆转变，从而塑造最终的材料。Kandambeth 等人提出了一种具有显着弹性的亚氨基卟啉 COF，可建立网络内氢键。通过利用二羟基对苯二甲醛作为配体，他们通过氢键建立了与亚胺 N 的连接（图 4D）。该研究证明了强大的非共价构象锁定效应，揭示了较高的氢键相互作用会导致较低的缺陷，正如孔隙分布和纹理特征所证明的那样。
图 4 (A) CuP-TFPh 50% COF 中的层间互补 π 相互作用。(B) COF (M = H2) 中的层内氢键相互作用，也称为 MP DHPh COF（M = H2、Cu 或 Ni）。(C) 根据单体拓扑对(a)聚合模型进行计算研究。 (D) 构件之间的相互作用：框架内氢键。
3. 卟啉基COFs的生物学应用
3.1. 生物催化应用
生物体通常含有金属卟啉，例如叶绿素中的镁卟啉和血红蛋白活性中心中的铁卟啉。 这激发了人们对基于金属卟啉衍生物的仿生催化的极大兴趣，参与各种过程。利用优异的仿生活性和催化稳定性，基于卟啉的共价有机框架（COF）在多种催化反应中表现出卓越的性能，包括二氧化碳还原、光催化氢和氧生成以及化学合成。 解决以电化学方式将二氧化碳还原为有价值的碳氢化合物和化学原料（醇、醛、酮等）的挑战，是减少二氧化碳排放和应对能源挑战的一种有前途的技术方法。然而，电化学CO2还原中的反应速率低、中间体选择性生产率差等问题仍然存在。卟啉基 COF 催化剂在电化学 CO2还原过程中的优势在于其促进气体吸附转移的能力。这些催化剂具有高比表面积、可调孔隙率和规则有序的结构。 这些特性使基于卟啉的 COF 成为电化学CO2还原的有效选择，有助于发展可持续和有效的方法来最大限度地减少碳排放。
图5：卟啉基COF在生物催化的相关应用
3.2. 生物传感器
卟啉分子以其出色的光敏性和稳定性而闻名，事实证明，它擅长通过电化学过程或各种光谱方法（包括紫外、红外、荧光、磷光和拉曼）识别光电信号的微小变化。这种独特的能力有助于检测目标分子并得出分析结论，为光电化学生物传感器领域的应用提供了令人信服的机会。然而，采用纯卟啉分子作为光电反应实体的生物传感器在发光效率方面遇到了限制。 二维层状纳米结构的独特性质，包括减少电荷转移时间和距离以及独特的光学和电学特性，使其成为光电化学生物传感的理想选择。 基于卟啉的共价有机框架 (P-COF) 将天然卟啉分子作为构建单元，为这些用于生物检测的二维材料引入了增强的生物功能。例如，Cui等人开发了一种基于适配体的电化学传感器来检测大肠杆菌。该传感器采用基于卟啉的共价有机框架 (TPH-TDC-COF)，由 5,10,15,20-四(4-氨基苯基)-21H,23H-卟啉 (TPH) 和 [2,2'- 联噻吩基]-2,5'-二甲醛（TDC）。TPH-TDC-COF的高度共轭结构，以及良好的导电性、大表面积和增强的生物相容性，显着提高了其锚定大肠杆菌靶向适配体的能力。 在最佳条件下，这种电化学适体传感器对大肠杆菌的检测限为 0.17 CFU mL−1，线性范围为 10 至 1 × 108CFU mL−1。
图6：卟啉基COF在生物传感器的相关应用
3.3. 癌症治疗
实现癌症的早期诊断是提高癌症治疗技术的关键。 早期癌症诊断技术的发展对于提高患者的生存率具有重要意义。高孔隙率的 COF 可以与客体分子实现良好的相互作用，从而大大提高癌细胞的检测下限和检测性能 ，因此可以提高癌症的早期诊断率。 由于卟啉分子结构中优异的光电特性，基于卟啉的COFs在肿瘤细胞光电成像研究中受到广泛关注。Gau等人通过将染料标记的核酸识别序列物理吸附到碳化COF纳米粒子（称为C-COF）上，制备了一种用于细胞成像的探针，它可以有效地照亮活细胞中的生物标志物（Survivin和TK1mRNA）。C-COF具有增强的光热转换能力，表明该探针也是光热疗法的有希望的候选者。 碳化消除了 COFS 芳香族刚性结构单元的潜在毒性问题，并开发了用于生物医学应用的生物相容性和多功能 COF 衍生纳米探针。
图7：卟啉基COF在癌症治疗的相关应用
3.4. 光动力灭菌
光动力抗菌疗法 (PDAT) 作为一种有前途的细菌性疾病治疗策略，已成为研究领域的焦点。这种方法具有显着的优势，包括减少治疗副作用和增强抵抗耐药性的能力。近些年来，光学技术的发展，加上创新光敏剂的发展，推动 PDAT 成为对抗耐药细菌感染的引人注目的解决方案。 在 PDAT 中，光敏剂，如卟啉、苯酞和吲哚菁，通过将光能转化为热能或活性氧 (ROS)，从而对细菌产生不可逆的损伤，发挥着关键作用。光动力疗法 (PDT) 的功效 取决于病变部位光敏剂的浓度。实现这些光敏剂的高密度积累对于引发显着的热效应并确保成功的光疗至关重要。尽管传统光敏剂（例如单个自由可用的卟啉分子）具有潜力，但其固有的自聚集引起的爆发提出了挑战，导致PDT的有效性急剧下降。 这种限制促使人们探索替代解决方案。在这种背景下，基于卟啉分子的共价有机框架（COF）已成为细菌光疗的强大光敏剂。 这些 COF 成功地克服了阻碍单个卟啉分子功效的自聚集性质。基于卟啉的COF 的独特结构和特性使它们成为增强光动力灭菌过程的有希望的候选者，解决与传统光敏剂和光敏剂相关的局限性。为先进的细菌感染治疗开辟新途径。
图8：卟啉基COF在光动力杀菌的相关应用
3.5. 药物递送
药物递送涉及将治疗剂（特别是不溶性和不稳定的药物）封装或装载到纳米载体中，以成功运输到指定靶点。 这种方法减轻了全身副作用，延长了游离药物的半衰期，并增强了现有药物的疗效。因此，需要开发具有大表面积、高载药量、良好的生物相容性和多功能的药物输送载体。共价有机框架 (COF) 以其高表面积、多孔结构和实现高载药量的有利特性而脱颖而出。以卟啉和卟啉衍生物为结构单元构建的COF具有额外的优点，包括低毒性、优异的生物降解性以及对正常组织的最小副作用，使其成为药物输送载体的有力候选者。
图9：卟啉基COF在药物运输的相关应用
4.总结与展望
这篇综述对合成方法的复杂领域以及与基于卟啉的共价有机框架（COF）相关的多种生物应用进行了深入探索。 将卟啉分子作为 COF 中的基本构件进行整合，形成了一种战略解决方案，解决了独立式卟啉分子在实际生物应用中所带来的挑战。 卟啉分子独特的平面共轭和固有的生物特性不仅增强了COF的稳定性，而且引入了多种功能，使其成为各种生物应用中引人注目的材料。 这些 COF 具有特定的属性，例如高比表面积、可调节的孔结构、卓越的光敏性以及在水和化学环境中的稳定性。
在卟啉基COF的合成中，所选择的策略显着影响材料在实际应用中的性能。 目前的合成方法通常涉及有毒催化剂、严格的条件和高温，因此有必要为未来的研究开发更绿色、无毒的合成方法。 当务之急是实现这些材料制备的可控性，以最大限度地提高其在实际应用中的性能。 尽管目前重点关注生物传感器和仿生催化，但在探索基于卟啉的 COF 在癌症诊断、治疗和药物运输中的潜力方面仍存在显着差距。 对毒性的有限研究需要更深入的研究，而纯卟啉基 COF 固有的电导率限制表明探索复合材料以增强在不同生物环境中的应用具有令人兴奋的前景。
机器学习技术的集成对于解开基于卟啉的 COF 固有的复杂结构-性能关系以及推动具有定制功能的新型 COF 的设计具有巨大的前景。 机器学习提供了一种数据驱动的方法，能够从大量数据集中提取复杂的模式和相关性，特别有利于理解基于卟啉的 COF 的结构属性及其所得特性之间的多方面关系。 通过先进的算法，机器学习有助于识别分子框架内的关键特征，指导合理设计具有定制功能的新型卟啉基 COF。 机器学习和基于卟啉的 COF 研究之间的协同作用标志着材料发现和设计的范式转变，为在生物、催化和传感领域具有多种应用的定制材料带来了前所未有的机遇。 随着机器学习技术的不断发展，它们与基于卟啉的 COF 研究的集成有望彻底改变发现和设计过程，开创材料科学的变革时代。 潜在的影响超出了当前知识的范围，为解决生物应用中复杂挑战的创新材料铺平了道路。
文章链接：DOI: 10.1039/d4bm00214h
